Синдром гиперпролактинемии у мужчин

Этиология и патогенез. Причины, приводящие к гиперсекреции пролактина – гиперпролактинемии, разнообразны и в зависимости от механизма их можно разделить на следующие группы.

У мужчин по сравнению с женщинами пролактинома встречается менее часто (1: 6-10). Однако, как правило, гиперпролактинемия у мужчин сочетается с наличием макроаденом. Микроаденомы у мужчин встречаются исключительно редко. Скорее всего это связано не с высокой скоростью роста аденомы у мужчин, а с более поздней их диагностикой.

Рентгенологически выявляемые изменения турецкого седла встречаются сравнительно редко. Нарушение гипоталамической регуляции пролактина (тонического дофаминергического ингибирующего влияния) через снижение образования пролактостатина (дофамина) или усиление продукции пролактолиберина приводит к гиперплазии лактотрофов с возможным последующим развитием микро-, а затем макроаденомы. Иногда гиперпролактинемия появляется при гормонально неактивных (“немых”) аденомах гипофиза в случае их распространения супраселлярно, сдавления ножки гипофиза и гипоталамуса и нарушения секреции пролактостатина. У этих больных наблюдается умеренное повышение уровня пролактина в крови (от 25 до 175 нг/мл), в то время как пролактиномы сочетаются с высоким (220-1000 нг/мл) его уровнем. Содержание пролактина в крови выше 200 нг/мл почти всегда свидетельствует о наличии опухоли гипофиза. Известны случаи, когда после лечения парлоделом секреция пролактина оставалась повышенной в пределах 175-225 нг/мл, и, несмотря на отсутствие изменений со стороны турецкого седла, больным было рекомендовано хирургическое вмешательство, в результате чего нормализовалась секреция пролактина.

Кроме опухолей гипофиза, причиной гиперпролактинемии могут быть супраселлярные опухоли (краниофарингиома, глиома и др.), базальный туберкулезный менингит, саркоидоз, болезнь Крисчена-Хенда-Шюллера, травмы основания черепа с эмболией сосудов гипоталамической области.

Некоторые психотропные препараты (нейролептики, фенотиазины), снижая концентрацию биогенных аминов в гипоталамусе, увеличивают секрецию пролактина. Через 2-3 недели после их отмены секреция пролактина нормализуется. Как правило, содержание пролактина при приеме нейролептиков ниже 100 нг/мл.

Гиперпролактинемия часто возникает при приеме резерпина, a-метилдофа, циметидина и опиоидов.

При первичном гипотирозе вследствие низкого содержания тироидных гормонов в крови присходит повышение секреции тиролиберина, который усиливает образование и высвобождение не только ТТГ, но и пролактина. Адекватная заместительная терапия гипотироза тироидными гормонами нормализует секрецию пролактина и ликвидирует лактацию.

Клиническая картина. У мужчин гиперпролактинемия проявляется снижением либидо и импотенцией, которые в первые годы заболевания рассматриваются как следствие различных психогенных причин. Часто таким больным ставят диагноз “психогенная импотенция”. Поэтому прежде чем поставить такой диагноз, необходимо исключить гиперпролактинемию. В некоторых случаях гиперпролактинемия сопровождается гинекомастией и некоторым уменьшением и размягчением яичек. У 20-25% больных наблюдается лакторея различной степени выраженности. Остеопороз имеет место и у мужчин, хотя степень его выраженности несколько меньше по сравнению с женщинами. Одним из частых симптомов гиперпролактинемии у мужчин является головная боль, которая связана с макроаденомой гипофиза. Из других симптомов следует отметить выпадение тропных функций передней доли гипофиза, нарушение полей и остроты зрения.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Повышение концентрации пролактина в крови до 200 нг/мл, как правило, является следствием различных “функциональных” причин (прием медикаментов, нарушение гипоталамуса – инфекционные, системные, сосудистые), проявлением синдрома пустого турецкого седла, гормонально-неактивных “немых” аденом гипофиза. Для обнаружения опухолей гипоталамо-гипофизарной области применяются рентгенография черепа, турецкого седла, компьютерная или МР-томография. Опухоли этой области наряду с гиперсекрецией пролактина сопровождаются снижением секреции других тропных гормонов гипофиза и признаками гипопитуитаризма. При длительно протекающем первичном гипотирозе галакторея и аменорея могут сочетаться с аденомой гипофиза. Наличие микро- или макроаденомы и высокое содержание пролактина в сыворотке крови свидетельствуют о наличии пролактиномы.

При дифференциальной диагностике следует исключить другие причины (см. ранее), приводящие к гиперпролактинемии. Необходимо помнить, что при заболеваниях печени и у 65% больных с хронической почечной недостаточностью, которым периодически проводится гемодиализ, в связи со снижением обменного клиренса пролактина наблюдается гиперпролактинемия. Оценить секрецию пролактина при этом позволяют пробы с тиролиберином и метоклопрамидом (церукалом).

Проба с метоклопрамидом. Последний является антагонистом дофамина центрального действия и стимулирует секрецию пролактина. Метоклопрамид вводят внутривенно в дозе 10 мг, кровь для определения пролактина берут в следующие временные интервалы: 0, 15, 30, 60, 120 мин. Помимо внутривенного теста можно использовать прием 120 мг метоклопрамида внутрь с последующим определением пролактина через каждые 30 минут в течение 4 часов. В норме в ответ на введение метоклопрамида уровень пролактина в сыворотке крови увеличивается в 10-15 раз по сравнению с исходными цифрами. При пролактиноме содержание пролактина в ответ на метоклопрамид практически не изменяется, тогда как при функциональной гиперпролактинемии отмечается дальнейшее повышение уровня пролактина по сравнению с исходными цифрами, но оно значительно ниже показателей, наблюдаемых в норме.

Проба с тиролиберином. Тиролиберин в дозе 250-500 мкг вводят болюсно (одномоментно) внутривенно, кровь для определения пролактина берут на 0, 15, 30, 60, 120-й минутах. В норме пик повышения пролактина в крови в ответ на тиролиберин наблюдается на 15-30-й минуте и в 4-8 раз превышает его исходную концентрацию. При гиперпролактиноме ответ на введение тиролиберина резко снижен или отсутствует, а при гиперпролактинемии, вызваной другими причинами, – в норме или снижен, но при этом суммарный прирост пролактина достоверно выше, чем при наличии пролактиномы.

Кроме указанных функциональных проб, в некоторых случаях необходимо проводить определение суточного ритма секреции пролактина, который может быть от монотонного повышения его уровня в течение всех суток (пролактиномы) до обратных взаимоотношений его секреции в течение ночи и дня.

Кроме того, определенную трудность в плане диагностики представляет псевдопролактинома. Выделение этой формы проведено лишь в последние годы, когда для лечения пролактинемии стали широко применяться препараты производные спорыньи. (A. Grossman и G. Besser, 1985). Псевдопролактинома характеризуется макроаденомой гипофиза, умеренным повышением пролактина в крови и отсутствием эффекта на препараты производных спорыньи (бромокриптина). Агонисты дофамина могут ингибировать содержание пролактина у больных с пролактиномой и псевдопролактиномой. Однако уменьшение размеров аденомы гипофиза наблюдается лишь при пролактиноме. Кроме того, для дифференциальной диагностики этих заболеваний предложена проба с домперидоном, который вводится внутривенно в дозе 10 мг. У больных с истинной пролактиномой (микроаденома или макроаденома) в ответ на введение препарата отмечается повышение содержания ТТГ в сыворотке крови, тогда как при псевдопролактиноме такое повышение отсутствует.

Лечение. Терапия зависит от причины, вызвавшей гиперпролактинемию. Однако независимо от причины заболевания целью лечения являются снижение и нормализация повышенной секреции пролактина, уменьшение размеров аденомы гипофиза, коррекция гипогонадизма и лактореи, восстановление зрения и функции черепных нервов в случае их нарушения.

Если гиперпролактинемия связана с приемом лекарственных средств, перечисленных ранее, дальнейшее лечение этими препаратами должно быть прервано. Из всех перечисленных лекарств препаратом выбора является парлодел, прием которого начинают с 0,625 (1/4 таблетки)-1,25 мг (0,5 таблетки) 1 раз в день во время еды. В последующие дни дозу препарата увеличивают до 2,5 мг (1 таблетка) 2-3 раза в день. В настоящее время отечественная промышленность производит абергин (подобен парлоделу), который назначают по 4 мг 1-3 раза в сутки. Обычно как парлодел, так и абергин переносятся больными хорошо, но у некоторых больных могут быть побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, постуральной гипотонии. Для предупреждения перечисленных явлений препарат слудует назначать с небольших доз с постепенным увеличением дозы до терапевтической.

В последние годы разработаны длительно действующие препараты парлодела (Parlodel Long Acting Repeatable или Парлодел-LAR), которые применяются внутримышечно в дозе 50-200 мг 1 раз в месяц. Доза препарата подбирается индивидуально под контролем содержания пролактина в крови, добиваясь его нормального уровня на протяжении указанного времени.

Лизурид по эффективности близок парлоделу, но его применение сопряжено с более частыми побочными явлениями. Производное лизурида – тергурид лучше переносится больными, чем парлодел. Перголид и каберголин обладают более продолжительным ингибирующим действием на секрецию пролактина, чем парлодел. Метерголин и дигидроэргокриптин хотя имеют меньше побочных явлений, но эффективность их действия ниже по сравнению с парлоделем.

Длительный опыт применения парлодела показал, что часть больных с гиперпролактинемией резистентна к парлоделу и для снижения его уровня требуются большие дозы – до 30-40 мг в сутки, что, естественно, связано со значительными побочными явлениями (головные боли, резко выраженная общая слабость, боли в животе, запоры и даже галлюцинации). С учетом этого фирма “Сандоз” разработала новый дофаминовый D2-агонист, не относящейся к производным спорыньи, который проходил длительные клинические испытания (кодовый шифр CV 205-502) и затем получил коммерческое название – норпролак. Препарат разрешен для клинического применения в России. Норпролак в дозах 0, 05-0, 175 мг один раз в день нормализует содержание пролактина у больных, резистентных к парлоделу. Под влиянием норпролака нормализуется также секреция гонадотропинов и a-субъединицы у больных с клинически нефункциональными “немыми” аденомами гипофиза (D. Kwekkeboom и S. Lamberts, 1992).

Терапия перечисленными препаратами нормализует содержание пролактина в крови. Помимо медикаментозной терапии, для лечения гиперпролактинемии применяются хирургическое вмешательство и радиотерапия. Гипофизэктомия проводится посредством трансфеноидального доступа с использованием микрохирургии. Показаниями к хирургическому вмешательству служат большая, разрушающая турецкое седло опухоль, супраселлярный рост опухоли с симптомами сдавления перекреста зрительных нервов, пролактинома, резистентная к медикаментозной терапии. После удаления пролактиномы уровень пролактина в сыворотке крови нормализуется уже через несколько часов, галакторея прекращается в первые дни после операции и через 1-2 мес восстанавливается менструальный цикл. Нормализация уровня пролактина в крови имеет место у 60-90% больных с микропролактиномами. У больных с макропролактиномами эффективность операции ниже (2-40%). В последней группе более часто развивается послеоперационный гипопитуитаризм.

Радиотерапия (протоновый пучок, гамматерапия и др.) применяется чаще всего как дополнительный метод лечения после гипофизэктомии или неполной нормализации секреции пролактина на фоне медикаментозной терапии.

Благодаря новым методам исследования (компьютерная и МР-томография) при так называемой функциональной гиперпролактинемии выявляются микроаденомы, а создание инструментария и разработка техники оперативного удаления микроаденом позволили расширить показания к их хирургическому лечению.